Трансларна в Тутаеве

ТРАНСЛАРНА

Аталурен (Ataluren)

прочие препараты для лечения заболеваний костно-мышечной системы

Гранулированный порошок белого или почти белого цвета с запахом ванили.

M09AX03. Аталурен

Изменение № 2, ЛП-006596, 09 01 2023 г.

Состав на 1 саше:

---------------------------T---------------------------------¬
¦                          ¦         Количество, мг          ¦
¦                          +----------T----------T-----------+
¦                          ¦  125 мг  ¦  250 мг  ¦  1000 мг  ¦
+--------------------------+----------+----------+-----------+
¦Действующее вещество:                                       ¦
+--------------------------T----------T----------T-----------+
¦Аталурен                  ¦  125,00  ¦  250,00  ¦ 1000,0 0  ¦
+--------------------------+----------+----------+-----------+
¦Вспомогательные вещества:                                   ¦
+--------------------------T----------T----------T-----------+
¦Полидекстроза FCC (Е1200) ¦  128,25  ¦  256,50  ¦  1026,00  ¦
+--------------------------+----------+----------+-----------+
¦Макрогол 3350             ¦  50,00   ¦  100,00  ¦  400,00   ¦
+--------------------------+----------+----------+-----------+
¦Полоксамер 407            ¦  18,50   ¦  37,00   ¦  148,00   ¦
+--------------------------+----------+----------+-----------+
¦Маннитол (Е421)           ¦  132,00  ¦  264,00  ¦  1056,00  ¦
+--------------------------+----------+----------+-----------+
¦Кросповидон               ¦  25,00   ¦  50,00   ¦  200,00   ¦
+--------------------------+----------+----------+-----------+
¦Гидроксиэтилцелл юлоза    ¦   7,50   ¦  15,00   ¦   60,00   ¦
+--------------------------+----------+----------+-----------+
¦Кремния диоксид коллоидный¦   5,00   ¦  10,00   ¦   40,00   ¦
+--------------------------+----------+----------+-----------+
¦Магния стеарат            ¦   5,00   ¦  10,00   ¦   40,00   ¦
+--------------------------+----------+----------+-----------+
¦Ароматизатор искусственный¦   3,75   ¦   7,50   ¦   30,00   ¦
¦"Ванилин"      (кукурузный¦          ¦          ¦           ¦
¦мальтодекстрин,           ¦          ¦          ¦           ¦
¦пропиленгликоль,  вкусовая¦          ¦          ¦           ¦
¦добавка)                  ¦          ¦          ¦           ¦
L--------------------------+----------+----------+------------

Лечение мышечной дистрофии Дюшенна (МДД), вызванной нонсенс-мутацией в гене дистрофина, у ходячих пациентов старше 2 лет.

Наличие нонсенс-мутации в гене дистрофина должно определяться генетическим тестированием.

* повышенная чувствительность к аталурену или любому другому компоненту, входящему в состав препарата;

* совместное применение с внутривенным введением антибиотиков группы аминогликозидов;

* беременность и период грудного вскармливания (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания");

* детский возраст до 2 лет.

При нарушении функции почек.

Влияние на фертильность

Клинические данные о влиянии препарата Трансларна на фертильность отсутствуют. Исследования на животных не выявили опасного влияния препарата Трансларна на фертильность.

Беременность

Недостаточно данных об использовании препарата Трансларна у беременных женщин. Однако, исследования на животных показали репродуктивную токсичность аталурена. Поэтому применение препарата Трансларна у беременных женщин противопоказано.

Период грудного вскармливания

Не установлено, выделяется ли аталурен или его метаболиты с женским молоком. Но в исследованиях на животных было показано, что аталурен и его метаболиты выделяются с грудным молоком. При применении препарата Трансларна рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Для приема внутрь.

Препарат Трансларна должен назначаться врачом, имеющим опыт лечения пациентов с миодистрофией Дюшенна.

Взрослые и дети старше 2 лет с массой тела более 12 кг принимают препарат Трансларна внутрь 3 раза в день в дозировке, представленной в таблице ниже. Рекомендованный интервал между приемом утренней и дневной дозы и между приемом дневной и вечерней дозы - 6 часов. Интервал между приемом вечерней дозы и следующей утренней дозы должен составлять 12 часов.

Перед применением содержимое необходимого количества саше растворяют в достаточном количестве жидкости или жидкой пищи (не менее 30 мл воды, молока или фруктового сока или Зх столовых ложек йогурта, яблочного пюре и т.п.) и хорошо перемешивают. Срок хранения приготовленного к приему препарата см. в разделе "Условия хранения".

Дозы

Рекомендованная суточная доза аталурена составляет 40 мг/кг веса.

Рекомендованная доза для утреннего приема составляет 10 мг/кг веса.

Рекомендованная доза для дневного приема составляет 10 мг/кг веса.

Рекомендованная доза для вечернего приема составляет 20 мг/кг веса.

В таблице ниже представлен расчет количества саше на каждый прием в зависимости от массы тела:

------------T-------------------------------------------------------¬
¦           ¦               Количество саше на прием                ¦
¦           +------------------T------------------T-----------------+
¦           ¦       Утро       ¦       День       ¦      Вечер      ¦
+-----------+-----T-----T------+-----T-----T------+-----T-----T-----+
¦ Вес, (кг) ¦Саше ¦Саше ¦ Саше ¦Саше ¦Саше ¦ Саше ¦Саше ¦Саше ¦Саше ¦
¦   От До   ¦ 125 ¦ 250 ¦ 1000 ¦ 125 ¦ 250 ¦ 1000 ¦ 125 ¦ 250 ¦1000 ¦
¦           ¦ мг  ¦ мг  ¦  мг  ¦ мг  ¦ мг  ¦  мг  ¦ мг  ¦ мг  ¦ мг  ¦
+---T-------+-----+-----+------+-----+-----+------+-----+-----+-----+
¦12 ¦  14   ¦  1  ¦  0  ¦  0   ¦  1  ¦  0  ¦  0   ¦  0  ¦  1  ¦  0  ¦
+---+-------+-----+-----+------+-----+-----+------+-----+-----+-----+
¦15 ¦  16   ¦  1  ¦  0  ¦  0   ¦  1  ¦  0  ¦  0   ¦  1  ¦  1  ¦  0  ¦
+---+-------+-----+-----+------+-----+-----+------+-----+-----+-----+
¦17 ¦  20   ¦  0  ¦  1  ¦  0   ¦  0  ¦  1  ¦  0   ¦  0  ¦  1  ¦  0  ¦
+---+-------+-----+-----+------+-----+-----+------+-----+-----+-----+
¦21 ¦  23   ¦  0  ¦  1  ¦  0   ¦  0  ¦  1  ¦  0   ¦  1  ¦  1  ¦  0  ¦
+---+-------+-----+-----+------+-----+-----+------+-----+-----+-----+
¦24 ¦  26   ¦  0  ¦  1  ¦  0   ¦  0  ¦  1  ¦  0   ¦  0  ¦  2  ¦  0  ¦
+---+-------+-----+-----+------+-----+-----+------+-----+-----+-----+
¦27 ¦  31   ¦  0  ¦  1  ¦  0   ¦  0  ¦  1  ¦  0   ¦  1  ¦  2  ¦  0  ¦
+---+-------+-----+-----+------+-----+-----+------+-----+-----+-----+
¦32 ¦  35   ¦  1  ¦  1  ¦  0   ¦  1  ¦  1  ¦  0   ¦  1  ¦  2  ¦  0  ¦
+---+-------+-----+-----+------+-----+-----+------+-----+-----+-----+
¦36 ¦  39   ¦  1  ¦  1  ¦  0   ¦  1  ¦  1  ¦  0   ¦  0  ¦  3  ¦  0  ¦
+---+-------+-----+-----+------+-----+-----+------+-----+-----+-----+
¦40 ¦  44   ¦  1  ¦  1  ¦  0   ¦  1  ¦  1  ¦  0   ¦  1  ¦  3  ¦  0  ¦
+---+-------+-----+-----+------+-----+-----+------+-----+-----+-----+
¦45 ¦  46   ¦  0  ¦  2  ¦  0   ¦  0  ¦  2  ¦  0   ¦  1  ¦  3  ¦  0  ¦
+---+-------+-----+-----+------+-----+-----+------+-----+-----+-----+
¦47 ¦  55   ¦  0  ¦  2  ¦  0   ¦  0  ¦  2  ¦  0   ¦  0  ¦  0  ¦  1  ¦
+---+-------+-----+-----+------+-----+-----+------+-----+-----+-----+
¦56 ¦  62   ¦  0  ¦  2  ¦  0   ¦  0  ¦  2  ¦  0   ¦  0  ¦  1  ¦  1  ¦
+---+-------+-----+-----+------+-----+-----+------+-----+-----+-----+
¦63 ¦  69   ¦  0  ¦  3  ¦  0   ¦  0  ¦  3  ¦  0   ¦  0  ¦  1  ¦  1  ¦
+---+-------+-----+-----+------+-----+-----+------+-----+-----+-----+
¦70 ¦  78   ¦  0  ¦  3  ¦  0   ¦  0  ¦  3  ¦  0   ¦  0  ¦  2  ¦  1  ¦
+---+-------+-----+-----+------+-----+-----+------+-----+-----+-----+
¦79 ¦  86   ¦  0  ¦  3  ¦  0   ¦  0  ¦  3  ¦  0   ¦  0  ¦  3  ¦  1  ¦
+---+-------+-----+-----+------+-----+-----+------+-----+-----+-----+
¦87 ¦  93   ¦  0  ¦  0  ¦  1   ¦  0  ¦  0  ¦  1   ¦  0  ¦  3  ¦  1  ¦
+---+-------+-----+-----+------+-----+-----+------+-----+-----+-----+
¦94 ¦  105  ¦  0  ¦  0  ¦  1   ¦  0  ¦  0  ¦  1   ¦  0  ¦  0  ¦  2  ¦
+---+-------+-----+-----+------+-----+-----+------+-----+-----+-----+
¦106¦  111  ¦  0  ¦  0  ¦  1   ¦  0  ¦  0  ¦  1   ¦  0  ¦  1  ¦  2  ¦
+---+-------+-----+-----+------+-----+-----+------+-----+-----+-----+
¦112¦  118  ¦  0  ¦  1  ¦  1   ¦  0  ¦  1  ¦  1   ¦  0  ¦  1  ¦  2  ¦
+---+-------+-----+-----+------+-----+-----+------+-----+-----+-----+
¦119¦  125  ¦  0  ¦  1  ¦  1   ¦  0  ¦  1  ¦  1   ¦  0  ¦  2  ¦  2  ¦
L---+-------+-----+-----+------+-----+-----+------+-----+-----+------
В случае задержки приема утренней или дневной дозы менее чем на 3 часа или вечерней дозы менее чем на 6 часов, пропущенную дозу необходимо принять. Все последующие дозы принимаются по обычному графику.
Если задержка в приеме утренней или дневной дозы составляет более 3 часов, а вечерней дозы - более 6 часов, то доза пропускается (не следует принимать двойную дозу, т.к. увеличение дозы выше рекомендованной может привести к снижению эффективности препарата). Все последующие дозы принимаются по обычному графику.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Исследований эффективности и безопасности препарата Трансларна у пациентов старше 65 лет не проводилось.
Пациенты с нарушением функции почек
Не требуется коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести. Лечение пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ <30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности не рекомендовано (см. разделы "Особые указания" и "Фармакокинетика"),
Пациенты с нарушением функции печени
Не требуется коррекция дозировки препарата Трансларна у пациентов с нарушениями легкой, средней и тяжелой степени функции печени.
Дети
Детям с массой тела >12 кг препарат назначается согласно таблице выше. Рекомендуется одинаковая доза для всех возрастных групп, т.е. 10 мг/кг массы тела утром, 10 мг/кг массы тела в дненое время и 20 мг/кг массы тела вечером (суммарная дневная доза составляет 40 мг/кг массы тела).
Исследований эффективности и безопасности препарата Трансларна у детей в возрасте от 6 месяцев до 2 лет не проводилось.

Общий профиль безопасности препарата Трансларна оценивался на основании данных 48-недельных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований, проведенных с участием 232 пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна, принимавшими препарат Трансларна в дозе 40 мг/кг/суг (10/10/20 мг/кг, n=172) или 80 мг/кг/сут (20/20/40 мг/кг, n=60) или плацебо (n=172).

Наиболее частыми нежелательными реакциями (>5%) у пациентов, принимавших аталурен, в 2-х плацебо-контролируемых исследованиях были рвота, диарея, тошнота, головая боль, боль в верхней части живота, метеоризм. В обоих исследованях 1/232 (0,43 %) пациентов прекратили лечение аталуреном вследствие запора, а 1/172 (0,58%) пациентов, получавших плацебо, прекратили лечение из-за неблагоприятной реакции прогрессирования заболевания (утрата способности передвижения).

Было проведено открытое исследование с участием пациентов в возрасте 2-5 лет (n=14) для оценки эффективности и безопасности аталурена. Более высокая частота недомогания (7,1%), пирексии (42,9%), ушной инфекции (28,6%) и сыпи (21,4%) отмечалась у пациентов в возрасте 2-5 лет по сравнению с пациентами в возрасте 5 лет и старше. Однако эти состояния чаще отмечаются у детей младшего возраста в целом. Данные по безопасности за 28 недель терапии показали аналогичный профиль безопасности аталурена у пациентов 2-5 лет по сравнению с пациентами в возрасте 5 лет и старше.

Нежелательные реакции были легкой или средней степени тяжести, серьезных нежелательных реакций, связанных с приемом препарата Трансларна, в ходе проведенных 2-х клинических исследований не наблюдалось.

Побочные реакции, о которых сообщалось у пациентов с нмМДД, получавших рекомендуемую суточную дозу аталурена 40 мг/кг/сут в 2 плацебо-контролируемых исследованиях, представлены в таблице ниже. Побочные реакции, отмеченные у >1 пациента в группе 40 мг/кг/сут с частотой, превышающей частоту в группе плацебо, представлены в соответствии с классификацие MedDRA. Частота побочных реакций распределяется следующим образом: очень часто (> 1/10) и часто (> от 1/100 до < 1/10).

-----------------------T------------------T-----------------T-----------------¬
¦   Органы и системы   ¦   Очень часто    ¦      Часто      ¦     Частота     ¦
¦       органов        ¦                  ¦                 ¦   неизвестна    ¦
+----------------------+------------------+-----------------+-----------------+
¦Обмен        веществ и¦                  ¦Снижение         ¦Изменения        ¦
¦питание               ¦                  ¦аппетита,        ¦липидного профиля¦
¦                      ¦                  ¦гипертриглицери- ¦(повышения уровня¦
¦                      ¦                  ¦демия            ¦холестерина     и¦
¦                      ¦                  ¦                 ¦триглицеридов)   ¦
+----------------------+------------------+-----------------+-----------------+
¦Нервная система       ¦                  ¦Головная боль    ¦                 ¦
+----------------------+------------------+-----------------+-----------------+
¦Сердечно-сосудистая   ¦                  ¦Артериальная     ¦                 ¦
¦система               ¦                  ¦гипертензия      ¦                 ¦
+----------------------+------------------+-----------------+-----------------+
¦Органы        дыхания,¦                  ¦Кашель,   носовое¦                 ¦
¦грудной       клетки и¦                  ¦кровотечение     ¦                 ¦
¦средостения           ¦                  ¦                 ¦                 ¦
+----------------------+------------------+-----------------+-----------------+
¦Желудочно-кишечный    ¦Рвота             ¦Тошнота,  боли  в¦                 ¦
¦тракт                 ¦                  ¦верхней     части¦                 ¦
¦                      ¦                  ¦живота,          ¦                 ¦
¦                      ¦                  ¦дискомфорт      в¦                 ¦
¦                      ¦                  ¦животе,          ¦                 ¦
¦                      ¦                  ¦метеоризм, запор ¦                 ¦
+----------------------+------------------+-----------------+-----------------+
¦Кожа и подкожная ткань¦                  ¦Сыпь             ¦                 ¦
¦                      ¦                  ¦эритематозная    ¦                 ¦
+----------------------+------------------+-----------------+-----------------+
¦Костно-мышечная       ¦                  ¦Боль            в¦                 ¦
¦система               ¦                  ¦конечностях,     ¦                 ¦
¦                      ¦                  ¦костно-мышечная  ¦                 ¦
¦                      ¦                  ¦боль в груди     ¦                 ¦
+----------------------+------------------+-----------------+-----------------+
¦Почки                и¦                  ¦Гематурия, энурез¦Повышение  уровня¦
¦мочевыделительная     ¦                  ¦                 ¦креатинина,      ¦
¦система               ¦                  ¦                 ¦повышение        ¦
¦                      ¦                  ¦                 ¦концентрации     ¦
¦                      ¦                  ¦                 ¦мочевины в крови,¦
¦                      ¦                  ¦                 ¦повышение  уровня¦
¦                      ¦                  ¦                 ¦цистатина С      ¦
+----------------------+------------------+-----------------+-----------------+
¦Общие нарушения       ¦                  ¦Гипертермия,     ¦                 ¦
¦                      ¦                  ¦снижение    массы¦                 ¦
¦                      ¦                  ¦тела             ¦                 ¦
L----------------------+------------------+-----------------+------------------
В 48-недельном открытом продолженном исследовании у пациентов с нмМДД амбулаторные и неамбулаторные пациенты продемонстрировали аналогичный профиль безопасности. Долгосрочные данные по безопасности отсутствуют.
Изменения липидного профиля
При приеме препарата Трансларна возможно повышение уровня общего холестерина и триглицеридов. Наблюдались единичные случаи повышения уровня липидов сыворотки крови после 4х недель терапии.
Показатели функции почек
В ходе рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований у пациентов, принимавших препарат Трансларна, наблюдалось повышение уровня креатинина, повышение концентрации мочевины, повышение уровня цистатина С.
Данные показатели стабилизировались в начале исследования и не изменялись в ходе исследования.

Перед назначением препарата Трансларна необходимо провести генетическое исследование на наличие нонсенс-мутации в гене дистрофина.

Наличие нонсенс-мутации в гене дистрофина должно быть подтверждено генетичеким тестированием. Пациенты, у которых нонсенс-мутация отсутствует, не должны получать аталурен.

Сообщалось об увеличении экспозиции аталурена и метаболита аталурена у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ <30 мл/мин). Токсичность метаболита неизвестна. Более высокое воздействие аталурена было связано с потенциальным снижением эффективности. Поэтому пациенты с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности должны получать аталурен только в том случае, если ожидаемая клиническая польза перевешивает потенциальный риск, и должны тщательно контролироваться на предмет возможной токсичности метаболитов и снижения эффективности. Следует рассмотреть возможность снижения дозы аталурена.

Лечение не следует начинать у ранее не леченных пациентов с рСКФ <30 мл/мин (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика").

При применении препарата Трансларна возможно изменение липидного профиля (повышение уровня триглицеридов и холестерина). Поэтому рекомендуется не реже одного раза в год проводить анализ крови на содержание общего холестерина, ЛПНП, ЛПВП и триглицеридов.

Поскольку при одновременном применении препарата Трансларна и системных кортикостероидов повышается риск развития артериальной гипертензии (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами"), рекомендуется контролировать систолическое и диастолическое артериальное давление не реже одного раза в 6 месяцев.

Поскольку при приеме препарата Трансларна возможно увеличение среднего уровня креатинина сыворотки крови, мочевины крови и цистатина С, рекомендуется не реже одного раза в 6 - 12 месяцев проводить анализ крови по этим показателям.

С осторожностью назначают препарат Трансларна при одновременном приеме с индукторами UGT1A9 или субстратами ОАТ1, ОАТЗ, или ОАТР1ВЗ (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами"). Одновременное применение препарата Трансларна и внутривенных форм аминогликозидов и других нефротоксических агентов (например, ванкомицин) повышает нефротоксический эффект последних (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами"). Если избежать одновременного введения препарата Траснларна8 с нефротоксическим агентом не представляется возможным, необходимо регулярно контролировать функцию почек.

В связи с возможным развитием дегидратации при применении препарата Трансларна, пациентам рекомендуется принимать достаточное количество жидкости.

Иследований о влиянии на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось, но при возникновении нежелательных явлений, способных повлиять на указанные способности, рекомендуется избегать управления транспортными средствами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (до исчезновения данных симптомов).

Симптомы: у здоровых добровольцев, принимавших препарат Трансларна в дозе 200 мг/кг, наблюдались транзиторные симптомы передозировки: слабо выраженная головная боль, тошнота, рвота, диарея. Серьезных нежелательных реакций не наблюдалось. В случае передозировки возможно появление нежелательных явлений (см. раздел "Побочное действие").

Лечение: специфический антидот не установлен. В случае передозировки следует обратиться к врачу и тщательно контролировать клиническое состояние пациента.

Антибиотики группы аминогликозидов

Не рекомендуется одновременное применение препарата Трансларна и внутривенное введение аминогликозидов, т.к. усиливается нефротоксический эффект последних. Также при такой схеме лечения возможно повышение уровня креатинина в сыворотке крови. После прекращения одновременного применения препарата Трансларна и аминогликозидов уровень креатинина возвращается к норме.

На период лечения внутривенными формами аминогликозидов рекомендуется прекратить прием препарата Трансларна и возобновить через 2 дня после окончания введения аминогликозидов.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику аталурена

Алтаурен является субстратом уридинфосфатглюкуронилтрансферазы (UGT1A9). В исследованиях in vitro при одновременном применении препарата Трансларна и индукторов метаболических ферментов, включая UGT1A9, наблюдалось снижение экспозиции аталурена на 29%. Клинических исследований влияния индукторов UGT1A9 на эффективность и безопасность препарата Трансларна у пациентов не проводилось. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Трансларна и индукторов UGT1А9 (рифампицин).

Влияние аталурена на фармакокинетику других лекарственных средств

В исследованиях in vitro аталурен ингибировал активность UGT1A9, транспортера органического аниона 1 (ОАТ1), транспортера органического аниона 3 (ОАТЗ) и полипептидного транспортера 1ВЗ (ОАТР1ВЗ).

Совместное применение аталурена и микофенолата мофетила не влияет на экспозицию его активного метаболита микофеноловой кислоты (субстрат UGT1A9). Не требуется корректировка дозы субстратов UGT1A9 при совместном применении с препаратом Трансларна.

В клиническом исследовании для оценки способности аталурена ингибировать транспортную систему OATPIB3 с использованием однократной дозы 80 мг телмисартана. селективного субстрата ОАТР1ВЗ in vitro, аталурен увеличил воздействие телмисартана на 28%. Этот эффект считается клинически не значимым. Однако влияние этого эффекта может быть больше для дозы телмисартана 40 мг.

Следует соблюдать осторожность при совместном применении аталурена и субстратов ОАТ1 или ОАТР1ВЗ (осельтамивир, ацикловир, каптоприл, фуросемид, буметанид, валсартан, правастатин, розувастатин, аторвастатин, питавастатин) в связи с риском увеличения концентрации этих препаратов.

Следует соблюдать осторожность при совместном применении аталурена и субстратов ОАТЗ (ципрофлоксацин). В клинических исследованиях экспозиция ципрофлоксацина в присутствии аталурена повышалась на 32%, а экспозиция адефовира - на 60%.

В исследованиях in vitro аталурен не оказывал влияния на активность Р-гликопротеина (P-gp) и цитохрома Р450.

Совместное применение кортикостероидов (дефлазакорт, преднизолон, преднизон) не изменяло плазменную концентрацию аталурена, поэтому коррекции дозы не требуется. Поскольку механизм усиления нефротоксического эффекта аминогликозидов в присутствии аталурена неизвестен, применение других препаратов, обладающих нефротоксичностью, совместно с аталуреном не рекомендуется.

Препараты, влияющие на активность Р-гликопротеина (P-gp)

Исследования in vitro показали, что аталурен не является субстратом Р-гликопротеина. Не ожидается, что ингибиторы Р-гликопротеина будут оказывать влияние на фармакокинетику аталурена.

Нонсенс-мутация ДНК проявляется наличием преждевременного стоп-кодона в мРНК. В результате нарушается синтез полноценного белка. Аталурен действет на этапе трансляции белка в рибосоме и позволяет считать информацию с мРНК, несмотря на наличие в ней преждевременного стоп-кодона, и синтезировать белок. Анализ клеточных мутаций в исследованиях in vitro и на икре рыб, культивируемой в среде с аталуреном, показал, что кривая зависимости "концентрация (аталурена) - реакция (трансляции)" имеет колоколообразную (перевернутую U-образную) форму. Предполагается, что кривая зависимости "концентрация (аталурена) - реакция (трансляции)" in vivo также будет иметь колоколообразную форму. Однако данных, полученных в исследованиях мышечной дистрофии in vivo у мышей и человека недостаточно для подтверждения этой гипотезы. В исследованиях in vitro максимальная активность аталурена достигалась увеличением продолжительности экспозиции. После удаления аталурена его влияние на рибосомальное считывание преждевременных стоп-кодонов прекращалось.

Результаты рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований с участием 404 пациентов мужского пола в возрасте от 5 до 20 лет показали, что аталурен при приеме в течение 48 недель в дозе 40 мг/кг/сут позволяет синтезировать полноценный белок дистрофин и замедляет потерю двигательных способностей у больных с мышечной дистрофией Дюшенна (МДД). Так показатели мышечной функции оценивались по дистанции, пройденной пациентами без остановки и вспомогательных приспособлений в течение 6 минут (6MWD-Tecr). Также на момент окончания исследования такие показатели как время преодоления дистанции 10 метров, время подьема и время спуска на 4 ступеньки были лучше у пациентов в группе аталурена по сравнению с показателями в группе плацебо.

Всасывание и распределение

Несмотря на то, что аталурен практически нерастворим в воде, после приема внутрь он быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта.

Среднее значение пиковой концентрации аталурена в плазме крови достигается через 1,5 часа после приема и носит дозозависимый характер. Средняя относительная биодоступность аталурена составляет не менее 55 % при приеме через 30 мин после еды.

In vitro 99,6 % аталурена связывается с белками плазмы, степень связывания не зависит от концентрации в плазме. Аталурен не связывается с эритроцитами.

В исследованиях на здоровых добровольцах относительная биодоступность аталурена при повторном приеме была ниже примерно на 40 %, чем после приема первой дозы.

Снижение относительной биодоступности наступает примерно через 60 часов после приема первой дозы.

Равновесная концентрация аталурена в плазме крови при рекомендованном режиме дозирования устанавливается примерно через две недели. Кумуляции аталурена при повторных дозах не наблюдается.

Метаболизм и выведение

Аталурен метаболизируется путем конъюгации с помощью фермента уридин-дифосфат глюкуронозилтрансферазы (UGT1A9), преимущественно в печени и кишечнике. В исследованиях in vivo после перорального введения меченого радиоактивного аталурена в плазме обнаруживался единственный метаболит - аталурен-О-1b-ацил-глукуронид. Концентрация этого метаболита в плазме составляет около 8 % от АUСаталурен.

Период полувыведения Т1/2 аталурена составляет 2-6 часов и в большей степени зависит от функционального состояния печени и почек, чем от введенной дозы.

После однократно введённой радиометки аталурен определялся в равных пропорциях в кале и моче. Также в моче, помимо аталурена в концентрации <1 %, обнаруживается его метаболит в концентрации 49 %.

При повторном пероральном приеме аталурена в дозах от 10 до 50 мг/кг, кумулятивного эффекта не наблюдается.

Особые группы пациентов

Нет клинически подтвержденных данных о различиях фармакологических показателей аталурена в зависимости от возраста, пола или расы.

Пациенты с нарушениями функции почек

Не требуется коррекции дозы у пациентов с нарушениями функци почек легкой и средней степени тяжести. В иследованиях фармакокинетики у пациентов с различной степенью поражения почек было показано, что экспозиция аталурена после получения одной дозы препарата изменилось с - 13 %, 27 % и 61 % для группы пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью поражения соответственно, и 46 % для группы пациентов с терминальной стадией поражения по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Кроме того, сообщалось о 3 - 8-кратном увеличении метаболита аталурена у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ <30 мл/мин). Ожидается, что после многократного приема увеличение метаболита аталурена будет выше.

Кроме того, сообщалось о 3-8-кратном увеличении метаболита аталурена у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ). Ожидается, что после многократного дозирования увеличение аталурена и метаболита аталурена будет выше у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и терминальной стадией почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек в стабильном состоянии. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ <30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности следует назначать аталурен только в том случае, если ожидаемая клиническая польза превышает потенциальный риск (см. Разделы "Способ применения и дозы", "Особые указания").

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени коррекции дозы не требуется.

Неамбулаторные пациенты

Для пациентов, которые становятся не амбулаторными, коррекция дозы не требуется.

4 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Хранить при температуре не выше 30град.С.

Приготовленный к приему препарат может храниться в течение 24 часов при температуре от 2 до 8град.С (в холодильнике) или в течение Зх часов при комнатной температуре (от 15 до 30град.С).

Хранить в недоступном для детей месте.